Вирус Эпштейна-Барр – это, относительно, распространённая инфекция, затрагивающая все возрастные группы. Какова характерна для вирус Эпштейна Барр симптоматика и лечение? Какие заболевания вызывает вирус?
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV) является онкогенными герпесвирусом, присутствующим у всего взрослого населения. Как правило, распространяется даже через слюну и у детей младшего возраста. Заболевание вызывает только первичная инфекция в подростковом возрасте или у взрослых, когда интенсивная иммунопатологическая реакция, примерно, в 50% инфицированных проявляется, как инфекционный мононуклеоз. Более, чем у 90% людей в мире присутствует пожизненная латентная инфекция В-лимфоцитов. Современные знания указывают на то, что посредством имитации антигенной активации В-клеток, вирус проникает в долгоживущие В-лимфоциты, которые защищают их от уничтожения путём строгого ограничения экспрессии своих собственных генов. Действуя на механизм долговечности B-клеток, ВЭБ может вызывать раковые заболевания в виде B-лимфопролиферативных болезней и болезни Ходжкина.
Сегодня разрабатывается вакцина для профилактики или подавления инфекции, но прежде, чем будет можно определить рациональные стратегии вакцинации, для изучения патогенеза необходима модель животных.
ВЭБ развивается вместе с людьми в течение миллионов лет. Это длинное сосуществование привело к совершенной адаптации вируса к своему человеческому хозяину. С момента открытия вируса в культивируемых клетках лимфомы Беркитта в 1964 году, вирус считался источником многих заболеваний, как доброкачественных, так и злокачественных, происходящих из лимфоидной или эпителиальной ткани.
Как и все герпесвирусы, ВЭБ имеет жизненный цикл в скрытой и литической фазе. Первая позволяет долгое выживание вируса в теле хозяина, вторая фаза способствует репликации и передаче вируса. Конкретный набор генов определяет суть скрытого потенциала онкогенного ВЭБ и его способность вызывать in vitro «бессмертие» В-лимфоцитов. Тем не менее, почти у всех людей вирус индуцирует безвредную, пожизненную инфекцию, возникающую после первичного заражения, и в случае нарушения баланса между хозяином и вирусом, вызывающую заболевание.
Эпидемиология
Более 90% взрослого населения в мире инфицированы вирусом Эпштейн-Барр; в организме этих людей присутствует постоянная скрытая инфекция лимфоцитов и постоянное выделение вируса в слюну для поддержания жизни. Эта, как правило, субклиническая первичная инфекция возникает в детском возрасте, часто путём передачи является слюна (передача между членами семьи). Исследования, проведённые ещё в 70-х годах прошлого века, показали, что в развивающихся странах и в экономически неблагополучных группах населения первичная инфекция происходит в более раннем возрасте, чем в развитых странах, где заражение происходит только в подростковом возрасте. У 50-74% инфицированных молодых людей с первичной инфекцией, вирус проявляется в виде инфекционного мононуклеоза (ИМ). Изменения в возрастной структуре населения и образе жизни в последние 30 лет, однако, могли изменить эти более ранние результаты, и поэтому необходимо до разработки стратегии вакцинации против ВЭБ повторить эти исследования.
Принято считать, что люди, которые не были инфицированы в детстве, как правило, заражаются при поцелуях в подростковом возрасте. Поэтому часто об инфекционном мононуклеозе говорится, как о «болезни от поцелуев». Были опубликованы, однако, несколько работ, указывающих на нахождение вирусных частиц в генитальных выделениях мужчин и женщин. Это показывает возможность передачи инфекции половым путём. Новые серологические исследования среди студентов ВУЗов поддерживают эту возможность, демонстрируя тесную связь серопозитивности ВЭБ и перенесённого ИМ с началом половой активности и увеличением количества сексуальных партнёров. Однако, это не является убедительным доказательством, т.к. отсутствует возможность различия между прямой передачей между половыми органами и во время других практик, сопровождающих половой акт, например, поцелуев.
Латентная инфекция В-лимфоцитов, присутствующая в крови здоровых носителей, является другим возможным путём передачи вируса. Были указаны свидетельства передачи при переливании больших объёмов цельной крови. ВЭБ также может быть передан через трансплантацию органов, с последующей инфекцией ранее серонегативных реципиентов, таким образом, существует риск посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни.
На сегодняшний день известны 2 типа ВЭБ, обозначенные, как тип 1 и тип 2, или А и В. Оба вируса циркулируют в популяции, имеют переменную последовательность ДНК в латентных генах. Ни один из типов не привязан к определённому заболеванию, но тип 1 является более распространённым на Западе, в то время, как типы 1 и 2 имеют одинаковую распространённость в Африке и Папуа-Новой Гвинеи. Индивидуальные изоляты ЭБВ могут быть дифференцированы друг от друга неравной длиной повторяющихся последовательных геномов. Это используется для контроля контекста выделенных штаммов вируса между членами семьи или между донором и реципиентом.
Инфекционный мононуклеоз
ИМ, который также называется «железистой лихорадкой», является одним из наиболее распространённых причин затяжных заболеваний подростков и молодых людей из всех социальных кругов. После 4-7 недель инкубационного периода, симптомы болезни могут проявиться в виде лихорадки, фарингита, лимфаденопатии, спленомегалии и дисфункции печени, иногда признак ИМ представлен чёткой желтухой. Увеличение селезёнки обычно при помощи пальпации едва уловимое, но во время обследования ультразвуком у 29% больных было обнаружено. Пятнистая эритема, петехия и крапивница происходят лишь, примерно, в 3% случаев, но, если лечить вирус Эпштейна при помощи Ампициллина, сыпь наблюдается, приблизительно, у 90% больных.
Обычно применяется серологическое подтверждение диагноза. Гетерофильные антитела, обычно, присутствуют у 85% подростков и взрослых с ИМ, но часто отсутствуют у детей младшего возраста.
Для определения антител применяется тест Моноспот – быстрый тест для обнаружения гетерофильных антител. Несмотря на то, что он достаточно специфичен, бывает положительным и при других обстоятельствах, например, при ВИЧ-инфекции, лимфоме, системной красной волчанке, краснухе, при парвовирусных и других вирусных инфекциях.
Более чувствительным и специфическим является определение IgM-антител против антигена капсида ВЭБ, который почти всегда определяется во время болезни. Антитела IgM, обычно, сохраняются в течение 1-2 месяцев. Наличие ревматоидного фактора вызывает ложный положительный тест. Антитела IgG сохраняются на протяжении всей жизни.
Летальные исходы при ИМ очень редкие. Серьёзные последствия представлены неврологическими осложнениями, обструкциями дыхательных путей, разрывом селезёнки, миокардитом, аритмией, печёночной недостаточностью и вторичными бактериальными инфекциями. В период выздоровления после ИМ проявляется общей усталостью, сонливостью и краткосрочной депрессией.
Высокие дозы Ацикловира уменьшают выработку вируса в горле, но значительно не сокращают продолжительность симптомов. Также применяются кортикостероидные гормоны. Исследования с использованием кортикостероидов при ИМ показали облегчение острых симптомов, но применение такого препарата, как гормональный Преднизолон, оправдано только при тяжёлом курсе заболевания, например, при обструкции дыхательных путей, когда стероиды могут уменьшить необходимость хирургического вмешательства для поддержания проходимости. Гормоны кортикостероидной группы применяются только при тяжёлом курсе заболевания!
Низкая эффективность Ацикловира объясняется тем, что проявления ИМ не связаны напрямую с вирусной инфекцией В-клеток, но представляют собой иммунопатологический ответ на секрецию цитокина из большого количества активированных цитотоксических (CD8) Т-клеток, присутствующих в периферической крови и проникающих в ткани.
Хроническая активная инфекция ВЭБ
Хроническая активная инфекция ВЭБ является редким заболеванием, отличающимся от хронической усталости. Характеризуется тяжёлыми хроническими или рецидивирующими симптомами, которые напоминают ИМ, возникающими у ранее здорового человека после доказанной первичной инфекции ВЭБ.
Обычно, характеризуется спектром антител, соответствующим острому ИМ. Кроме того, указывается наличие высокой вирусной нагрузки в периферической крови, часто сопровождающееся инфекцией Т и/или NK-клеток, и поражением органов (интерстициальная пневмония, гипоплазия костного мозга, увеит, гепатит и спленомегалия).
Хроническая активная инфекция характерна высокой заболеваемостью и смертностью от печёночной недостаточности, лимфомы или сепсиса.
При этом заболевании, которое вызывает вирус Эпштейна Барра лечение является трудным, помощь может принести пересадка костного мозга или адаптивная иммунотерапия.
При поддерживающем лечении в случае тяжёлого курса заболевания иногда применяются кортикостероидные гормоны (вводятся короткими терапевтическими курсами).
Лимфопролиферативный синдром при дефектном гене X (XLP)
Это – редкая, семейная и смертельная форма ИМ, которая была признана почти 30 лет назад. Как правило, заболевание поражает молодых людей, которые до инфицирования были полностью здоровыми, но после заражения очень быстро умирают от молниеносного развития ИМ.
К смерти приводит некроз печени, вызванный их массивной инфильтрацией цитотоксическими лимфоцитами и высвобождением цитокинов, апластическая анемия, панцитопения, которая иногда сопровождается бактериальной или грибковой суперинфекцией. Основным симптомом часто является гемофагоцитоз.
Лечение острого синдрома является очень трудным; указывается на эффективность препарата Этопозид. В тяжёлых состояниях назначаются кортикостероидные гормоны (краткосрочное введение).
Генетическая аномалия, ведущая к XLP, была выяснена в 1998 году. Тогда удалось быстро разработать диагностические тесты и обнаружить, что синдром XLP включает в себя множество клинических проявлений, к которым относится дисгаммаглобулинемия (в том числе некоторые распространённые формы иммунодефицита), лимфоцитарный васкулит с образованием аневризм, в исключительных случаях – также лимфомы без связи с ВЭБ.
Дефектный ген представляет собой небольшой белок (SAP) в цитоплазме, которые выражают Т- и NK-клетки. Отказ его функции приводит к неконтролируемой активации Т-клеток и дисрегуляции цитокинов. Поскольку лимфома может произойти после мутации в SAP и без инфекции ВЭБ, предполагается, что XLP является более генерализованным иммунодефицитом, чем таким, который могут вызвать некоторые другие вирусные инфекции, и не является исключительно ненормальностью иммунной регуляции заболеваний ВЭБ. Основа этого пока не совсем понятна.
Лимфопролиферативные заболевания В-клеток при инфекции Эпштейна-Барр (BLPD)
Заболевание происходит при иммунодефиците с расстройством контрольной активности Т-клеток. Нехватка ВЭБ-специфических цитотоксических Т-клеток приводит к пролиферации латентно инфицированных В-клеток. Это заболевание является частым угрожающим жизни осложнением вследствие трансплантации, при введении иммунодепрессантов для предотвращения отторжения трансплантата. Обстоятельствами риска являются высокие дозы иммуносупрессивных препаратов и появление первичной инфекции во время их введения.
Клиническая картина варьируется, может имитировать реакцию реципиента на трансплантат, отторжения трансплантата, но и некоторые распространённые инфекции. Болезнь может напоминать ИМ или вне железистую опухоль, как правило, затрагивает кишечник, мозг или пересаженный орган. ИМ-подобные симптомы типичны для детей в течение первого года после трансплантации. Вне железистые опухоли распространены у ВЭБ-серопозитивных получателей в течение нескольких лет после трансплантации.
Терапия BLPD состоит главным образом в снижении иммуносупрессивной терапии, что позволяет восстановление активности цитотоксических Т-лимфоцитов и, как правило, приводит к регрессии опухоли; однако, к сожалению, увеличивает риск отторжения трансплантата. Частыми являются случаи резистентности опухоли к этой консервативной терапии.
Несмотря на применение химиотерапии при лимфоме, её летальности составляет 50%.
Сейчас производятся попытки применения новых методов лечения, включая использование препаратов, стимулирующих гуморальный и клеточный иммунитет. В первом случае, вводится лекарство Ритуксимаб. Опыт применения этого препарата ещё очень мал. Во втором случае принимаются, как в профилактических, так и в лечебных целях, инфузионные культивированные ВЭБ-специфические цитотоксические Т-лимфоциты, полученные от HLA-совместимых доноров. Этот терапевтический путь очень дорогостоящий и трудоёмкий, поэтому не может быть широко используемым. Модифицированная форма этой терапии является весьма перспективной и может использоваться также при других опухолях и инфекций во время иммуносупрессии.
Кортикостероидные гормоны, как правило, не назначаются.
Вирус Эпштейн-Барр способен вызывать, кроме указанных выше заболеваний, также болезнь Ходжкина, т.е., карцином лимфатических узлов. Это заболевания считается одним из осложнений, вызванных ВЭБ, которые характерны высоким процентом смертности.
